Дякуємо за відвідування сайту nature.com. Версія браузера, яку ви використовуєте, має обмежену підтримку CSS. Для найкращої роботи рекомендуємо використовувати останню версію браузера (або вимкнути режим сумісності в Internet Explorer). Крім того, для забезпечення постійної підтримки цей сайт не міститиме стилів або JavaScript.
У цьому дослідженні представлено високоефективний метод синтезу бензоксазолів з використанням катехолу, альдегіду та ацетату амонію як сировини шляхом реакції сполучення в етанолі з ZrCl4 як каталізатором. Цим методом було успішно синтезовано серію бензоксазолів (59 типів) з виходами до 97%. Інші переваги цього підходу включають великомасштабний синтез та використання кисню як окислювача. М'які умови реакції дозволяють подальшу функціоналізацію, що полегшує синтез різних похідних з біологічно значущими структурами, такими як β-лактами та хінолінові гетероцикли.
Розробка нових методів органічного синтезу, які можуть подолати обмеження в отриманні високоцінних сполук та збільшити їх різноманітність (щоб відкрити нові потенційні сфери застосування), привернула значну увагу як в академічних колах, так і в промисловості1,2. Окрім високої ефективності цих методів, екологічність розроблюваних підходів також буде значною перевагою3,4.
Бензоксазоли – це клас гетероциклічних сполук, які привернули значну увагу завдяки своїй багатій біологічній активності. Повідомлялося, що такі сполуки мають антимікробну, нейропротекторну, протипухлинну, противірусну, антибактеріальну, протигрибкову та протизапальну активність5,6,7,8,9,10,11. Вони також широко використовуються в різних галузях промисловості, включаючи фармацевтику, сенсорику, агрохімію, ліганди (для каталізу перехідних металів) та матеріалознавство12,13,14,15,16,17. Завдяки своїм унікальним хімічним властивостям та універсальності, бензоксазоли стали важливими будівельними блоками для синтезу багатьох складних органічних молекул18,19,20. Цікаво, що деякі бензоксазоли є важливими природними продуктами та фармакологічно значущими молекулами, такими як накіджинол21, боксоміцин А22, кальциміцин23, тафамідис24, каботаміцин25 та неосальвіанен (Рисунок 1А)26.
(A) Приклади натуральних продуктів та біологічно активних сполук на основі бензоксазолу. (B) Деякі природні джерела катехолів.
Катехоли широко використовуються в багатьох галузях, таких як фармацевтика, косметика та матеріалознавство27,28,29,30,31. Також було показано, що катехоли мають антиоксидантні та протизапальні властивості, що робить їх потенційними кандидатами як терапевтичні засоби32,33. Ця властивість призвела до їх використання в розробці косметики проти старіння та засобів догляду за шкірою34,35,36. Крім того, було показано, що катехоли є ефективними попередниками для органічного синтезу (Рисунок 1B)37,38. Деякі з цих катехолів широко поширені в природі. Тому їх використання як сировини або вихідної речовини для органічного синтезу може втілювати принцип зеленої хімії «використання відновлюваних ресурсів». Було розроблено кілька різних шляхів отримання функціоналізованих бензоксазольних сполук7,39. Окислювальна функціоналізація зв'язку C(арил)-OH катехолів є одним з найцікавіших та найновіших підходів до синтезу бензоксазолів. Прикладами такого підходу в синтезі бензоксазолів є реакції катехолів з амінами40,41,42,43,44, з альдегідами45,46,47, зі спиртами (або ефірами)48, а також з кетонами, алкенами та алкінами (Рисунок 2A)49. У цьому дослідженні для синтезу бензоксазолів (Рисунок 2B) було використано багатокомпонентну реакцію (МКР) між катехолом, альдегідом та ацетатом амонію. Реакцію проводили з використанням каталітичної кількості ZrCl4 в етанольному розчиннику. Зауважте, що ZrCl4 можна розглядати як зелений каталізатор кислоти Льюїса, він є менш токсичною сполукою [LD50 (ZrCl4, перорально для щурів) = 1688 мг/кг] і не вважається високотоксичним50. Цирконієві каталізатори також успішно використовуються як каталізатори для синтезу різних органічних сполук. Їх низька вартість та висока стійкість до води та кисню роблять їх перспективними каталізаторами в органічному синтезі51.
Щоб знайти відповідні умови реакції, ми обрали 3,5-ди-трет-бутилбензол-1,2-діол 1a, 4-метоксибензальдегід 2a та амонійну сіль 3 як модельні реакції та провели реакції у присутності різних кислот Льюїса (LA), різних розчинників та температур для синтезу бензоксазолу 4a (Таблиця 1). За відсутності каталізатора продукт не спостерігався (Таблиця 1, запис 1). Згодом 5 мол.% різних кислот Льюїса, таких як ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 та MoO3, були випробувані як каталізатори в розчиннику EtOH, і ZrCl4 виявився найкращим (Таблиця 1, записи 2–8). Для підвищення ефективності були випробувані різні розчинники, включаючи діоксан, ацетонітрил, етилацетат, дихлоретан (DCE), тетрагідрофуран (THF), диметилформамід (DMF) та диметилсульфоксид (DMSO). Вихід усіх протестованих розчинників був нижчим, ніж у етанолу (Таблиця 1, записи 9–15). Використання інших джерел азоту (таких як NH4Cl, NH4CN та (NH4)2SO4) замість ацетату амонію не покращило вихід реакції (Таблиця 1, записи 16–18). Подальші дослідження показали, що температури нижче та вище 60 °C не підвищували вихід реакції (Таблиця 1, записи 19 та 20). Коли завантаження каталізатора змінювали на 2 та 10 мол. %, вихід становив 78% та 92% відповідно (Таблиця 1, записи 21 та 22). Вихід зменшувався, коли реакцію проводили в атмосфері азоту, що вказує на те, що атмосферний кисень може відігравати ключову роль у реакції (Таблиця 1, запис 23). Збільшення кількості ацетату амонію не покращило результати реакції та навіть зменшило вихід (Таблиця 1, записи 24 та 25). Крім того, не спостерігалося покращення виходу реакції зі збільшенням кількості катехолу (Таблиця 1, запис 26).
Після визначення оптимальних умов реакції було досліджено універсальність та застосовність реакції (Рисунок 3). Оскільки алкіни та алкени мають важливі функціональні групи в органічному синтезі та легко піддаються подальшій дериватизації, було синтезовано кілька похідних бензоксазолу з алкенами та алкінами (4b–4d, 4f–4g). Використовуючи 1-(проп-2-ін-1-іл)-1H-індол-3-карбальдегід як альдегідний субстрат (4e), вихід досяг 90%. Крім того, з високими виходами було синтезовано алкілгалогензаміщені бензоксазоли, які можна використовувати для лігування з іншими молекулами та подальшої дериватизації (4h–4i) 52. 4-((4-фторбензил)окси)бензальдегід та 4-(бензилокси)бензальдегід дали відповідні бензоксазоли 4j та 4k з високими виходами відповідно. Використовуючи цей метод, ми успішно синтезували похідні бензоксазолу (4l та 4m), що містять хінолонові фрагменти53,54,55. Бензоксазол 4n, що містить дві алкінові групи, був синтезований з виходом 84% з 2,4-заміщених бензальдегідів. Біциклічна сполука 4o, що містить індольний гетероцикл, була успішно синтезована за оптимізованих умов. Сполука 4p була синтезована з використанням альдегідного субстрату, приєднаного до бензонітрильної групи, який є корисним субстратом для отримання супрамолекул (4q-4r)56. Щоб підкреслити застосовність цього методу, було продемонстровано отримання молекул бензоксазолу, що містять β-лактамні фрагменти (4q–4r), за оптимізованих умов шляхом реакції альдегід-функціоналізованих β-лактамів, катехолу та ацетату амонію. Ці експерименти демонструють, що нещодавно розроблений синтетичний підхід може бути використаний для функціоналізації складних молекул на пізніх стадіях.
Щоб додатково продемонструвати універсальність та толерантність цього методу до функціональних груп, ми дослідили різні ароматичні альдегіди, включаючи електронодонорні групи, електроноакцепторні групи, гетероциклічні сполуки та поліциклічні ароматичні вуглеводні (Рисунок 4, 4s–4aag). Наприклад, бензальдегід був перетворений на бажаний продукт (4s) з виходом 92% ізольованого продукту. Ароматичні альдегіди з електронодонорними групами (включаючи -Me, ізопропіл, трет-бутил, гідроксил та пара-SMe) були успішно перетворені на відповідні продукти з відмінними виходами (4t–4x). Стерично утруднені альдегідні субстрати могли генерувати бензоксазольні продукти (4y–4aa, 4al) з хорошими та відмінними виходами. Використання мета-заміщених бензальдегідів (4ab, 4ai, 4am) дозволило отримати бензоксазольні продукти з високими виходами. Галогеновані альдегіди, такі як (-F, -CF3, -Cl та Br), дали відповідні бензоксазоли (4af, 4ag та 4ai-4an) із задовільними виходами. Альдегіди з електроноакцепторними групами (наприклад, -CN та NO2) також добре реагували та давали бажані продукти (4ah та 4ao) з високими виходами.
Серія реакцій, використана для синтезу альдегідів a та b. a Умови реакції: 1 (1,0 ммоль), 2 (1,0 ммоль), 3 (1,0 ммоль) та ZrCl4 (5 моль%) реагували в EtOH (3 мл) при 60 °C протягом 6 годин. b Вихід відповідає виділеному продукту.
Поліциклічні ароматичні альдегіди, такі як 1-нафтальдегід, антрацен-9-карбоксальдегід та фенантрен-9-карбоксальдегід, можуть генерувати бажані продукти 4ap-4ar з високими виходами. Різні гетероциклічні ароматичні альдегіди, включаючи пірол, індол, піридин, фуран та тіофен, добре переносили умови реакції та могли генерувати відповідні продукти (4as-4az) з високими виходами. Бензоксазол 4aag був отриманий з виходом 52% з використанням відповідного аліфатичного альдегіду.
Реакційна область з використанням комерційних альдегідів a, b. a Умови реакції: 1 (1,0 ммоль), 2 (1,0 ммоль), 3 (1,0 ммоль) та ZrCl4 (5 моль %) реагували в EtOH (5 мл) при 60 °C протягом 4 годин. b Вихід відповідає виділеному продукту. c Реакцію проводили при 80 °C протягом 6 годин; d Реакцію проводили при 100 °C протягом 24 годин.
Щоб додатково проілюструвати універсальність та застосовність цього методу, ми також протестували різні заміщені катехоли. Монозаміщені катехоли, такі як 4-трет-бутилбензол-1,2-діол та 3-метоксибензол-1,2-діол, добре реагували за цим протоколом, даючи бензоксазоли 4aaa–4aac з виходами 89%, 86% та 57% відповідно. Деякі полізаміщені бензоксазоли також були успішно синтезовані з використанням відповідних полізаміщених катехолів (4aad–4aaf). Жодних продуктів не було отримано при використанні електронодефіцитних заміщених катехолів, таких як 4-нітробензол-1,2-діол та 3,4,5,6-тетрабромбензол-1,2-діол (4aah–4aai).
Синтез бензоксазолу в грамових кількостях був успішно виконаний за оптимізованих умов, а сполуку 4f було синтезовано з виходом 85% (Рисунок 5).
Грам-масштабний синтез бензоксазолу 4f. Умови реакції: 1a (5,0 ммоль), 2f (5,0 ммоль), 3 (5,0 ммоль) та ZrCl4 (5 моль%) реагували в EtOH (25 мл) при 60 °C протягом 4 годин.
На основі літературних даних було запропоновано прийнятний механізм реакції для синтезу бензоксазолів з катехолу, альдегіду та ацетату амонію у присутності каталізатора ZrCl4 (Рисунок 6). Катехол може хелатувати цирконій, координуючи дві гідроксильні групи, утворюючи перше ядро ​​каталітичного циклу (I)51. У цьому випадку семіхіноновий фрагмент (II) може утворюватися шляхом енол-кето таутомеризації в комплексі I58. Карбонільна група, утворена в проміжному продукті (II), очевидно, реагує з ацетатом амонію, утворюючи проміжний імін (III)47. Інша можливість полягає в тому, що імін (III^), утворений в результаті реакції альдегіду з ацетатом амонію, реагує з карбонільною групою, утворюючи проміжний імін-фенол (IV)59,60. Згодом проміжний продукт (V) може зазнати внутрішньомолекулярної циклізації40. Нарешті, проміжний продукт V окислюється атмосферним киснем, утворюючи бажаний продукт 4 та вивільняючи цирконієвий комплекс для початку наступного циклу61,62.
Усі реагенти та розчинники були придбані з комерційних джерел. Усі відомі продукти були ідентифіковані шляхом порівняння зі спектральними даними та температурами плавлення досліджуваних зразків. Спектри 1H ЯМР (400 МГц) та 13C ЯМР (100 МГц) були записані на приладі Brucker Avance DRX. Температури плавлення визначали на апараті Büchi B-545 у відкритому капілярі. Всі реакції контролювали за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ) з використанням силікагелевих пластин (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Елементний аналіз проводили на мікроаналізаторі PerkinElmer 240-B.
Розчин катехолу (1,0 ммоль), альдегіду (1,0 ммоль), ацетату амонію (1,0 ммоль) та ZrCl4 (5 моль %) в етанолі (3,0 мл) послідовно перемішували у відкритій пробірці на олійній бані при 60 °C на повітрі протягом необхідного часу. Хід реакції контролювали за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ). Після завершення реакції отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, а етанол видаляли під зниженим тиском. Реакційну суміш розбавляли EtOAc (3 x 5 мл). Потім об'єднані органічні шари сушили над безводним Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Нарешті, неочищену суміш очищали колонковою хроматографією, використовуючи петролейний ефір/EtOAc як елюент, отримуючи чистий бензоксазол 4.
Підсумовуючи, ми розробили новий, м'який та екологічно чистий протокол синтезу бензоксазолів шляхом послідовного утворення зв'язків CN та CO у присутності цирконієвого каталізатора. За оптимізованих умов реакції було синтезовано 59 різних бензоксазолів. Умови реакції сумісні з різними функціональними групами, і кілька біоактивних ядер було успішно синтезовано, що свідчить про їх високий потенціал для подальшої функціоналізації. Таким чином, ми розробили ефективну, просту та практичну стратегію для великомасштабного виробництва різних похідних бензоксазолу з природних катехолів у екологічно чистих умовах з використанням недорогих каталізаторів.
Усі дані, отримані або проаналізовані під час цього дослідження, включені до цієї опублікованої статті та файлів додаткової інформації до неї.
Ніколау, Канзас-Сіті. Органічний синтез: мистецтво та наука копіювання біологічних молекул, знайдених у природі, та створення подібних молекул у лабораторії. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ананіков В.П. та ін. Розробка нових методів сучасного селективного органічного синтезу: отримання функціоналізованих молекул з атомарною точністю. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ганеш, К.Н. та ін. Зелена хімія: основа сталого майбутнього. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Юе, К. та ін. Тенденції та можливості в органічному синтезі: стан глобальних дослідницьких показників та прогрес у точності, ефективності та зеленій хімії. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Лі, С. Дж. та Трост, Б. М. Грін. Хімічний синтез. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ертан-Болеллі, Т., Їлдіз, І. та Озген-Озгакар, С. Синтез, молекулярний докінг та антибактеріальна оцінка нових похідних бензоксазолу. Мед. Хім. Рез. 25, 553–567 (2016).
Саттар, Р., Мухтар, Р., Атіф, М., Хаснаїн, М. та Ірфан, А. Синтетичні перетворення та біоскринінг похідних бензоксазолу: огляд. Журнал гетероциклічної хімії 57, 2079–2107 (2020).
Їлдіз-Орен, І., Ялчин, І., Акі-Сенер, Е. та Укартюрк, Н. Синтез та взаємозв'язок структура-активність нових антимікробно активних полізаміщених похідних бензоксазолу. Європейський журнал медичної хімії 39, 291–298 (2004).
Акбай, А., Орен, І., Теміз-Арпачі, О., Акі-Сенер, Е. та Ялчин, І. Синтез деяких похідних 2,5,6-заміщених бензоксазолу, бензімідазолу, бензотіазолу та оксазоло(4,5-b)піридину та їхня інгібіторна активність проти зворотної транскриптази ВІЛ-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Османіє, Д. та ін. Синтез деяких нових похідних бензоксазолу та вивчення їхньої протипухлинної активності. Європейський журнал медичної хімії 210, 112979 (2021).
Ріда, С.М. та ін. Деякі нові похідні бензоксазолу були синтезовані як протипухлинні, анти-ВІЛ-1 та антибактеріальні засоби. Європейський журнал медичної хімії 40, 949–959 (2005).
Деммер, К.С. та Банч, Л. Застосування бензоксазолів та оксазолопіридинів у дослідженнях медичної хімії. Європейський журнал медичної хімії 97, 778–785 (2015).
Падерні, Д. та ін. Новий флуоресцентний макроциклічний хемосенсор на основі бензоксазолілу для оптичного виявлення Zn2+ та Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Цзоу Ян та ін. Прогрес у дослідженні похідних бензотіазолу та бензоксазолу в розробці пестицидів. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Ву, Ю. та ін. Два комплекси Cu(I), побудовані з різними N-гетероциклічними бензоксазольними лігандами: синтез, структура та флуоресцентні властивості. J. ​​Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Вокер, К.Л., Дорнан, Л.М., Заре, Р.Н., Веймут, Р.М. та Малдун, М.Дж. Механізм каталітичного окислення стиролу пероксидом водню у присутності катіонних комплексів паладію(II). Журнал Американського хімічного товариства 139, 12495–12503 (2017).
Агаг, Т., Лю, Дж., Граф, Р., Шпісс, Х.В. та Ішіда, Х. Бензоксазольні смоли: новий клас термореактивних полімерів, отриманих з інтелектуальних бензоксазинових смол. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Басак, С., Дутта, С. та Майті, Д. Синтез C2-функціоналізованих 1,3-бензоксазолів за допомогою методу активації C–H, каталізованого перехідними металами. Хімія – Європейський журнал 27, 10533–10557 (2021).
Сінгх, С. та ін. Нещодавній прогрес у розробці фармакологічно активних сполук, що містять бензоксазольні скелети. Азійський журнал органічної хімії 4, 1338–1361 (2015).
Вонг, Х.К. та Юнг, К.Й. Огляд патенту щодо поточного стану розробки препарату бензоксазолу. Хіммедхім. 16, 3237–3262 (2021).
Овенден, СПБ та ін. Сесквітерпеноїдні бензоксазоли та сесквітерпеноїдні хінони з морської губки Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Кусумі, Т., Оой, Т., Вюльхлі, М.Р. та Какісава, Х. Структури нових антибіотиків боксазоміцинів a, B та CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Чейні, М.Л., ДеМарко, П.В., Джонс, Н.Д. та Окколовіц, Дж.Л. Структура двовалентного катіонного іонофору A23187. Журнал Американського хімічного товариства 96, 1932–1933 (1974).
Парк, Дж. та ін. Тафамідіс: перший у своєму класі стабілізатор транстиретину для лікування транстиретинової амілоїдної кардіоміопатії. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Сівалінгам, П., Хонг, К., Поте, Дж. та Прабакар, К. Стрептоміцети в екстремальних умовах навколишнього середовища: потенційне джерело нових антимікробних та протипухлинних препаратів? Міжнародний журнал мікробіології, 2019, 5283948 (2019).
Пал, С., Манджунатх, Б., Горай, С. та Сасмал, С. Алкалоїди бензоксазолу: поширеність, хімія та біологія. Хімія та біологія алкалоїдів 79, 71–137 (2018).
Шафік, З. та ін. Біонічне підводне склеювання та видалення клею за потреби. Прикладна хімія 124, 4408–4411 (2012).
Лі, Х., Деллаторе, С.М., Міллер, В.М. та Мессерсміт, П.Б. Хімія поверхні, натхненна Мідіями, для багатофункціональних покриттів. Science 318, 420–426 (2007).
Насібіпур, М., Сафай, Е., Вжещ, Г. та Войчак, А. Налаштування окисно-відновного потенціалу та каталітичної активності нового комплексу Cu(II) з використанням O-імінобензосеміхінону як ліганду-накопичувача електронів. Листопад. Російська хімія, 44, 4426–4439 (2020).
Д'Аквіла, П.С., Коллу, М., Джесса, Г.Л. та Серра, Г. Роль дофаміну в механізмі дії антидепресантів. Європейський журнал фармакології 405, 365–373 (2000).